il-10生物学作用

1、简介

在*年,mosmannand及他们的同事描述了一种新的免疫介质,由th2细胞克隆分泌,能够抑制th1细胞克隆il-2和ifnr的合成。早期被命名为细胞因子合成抑制因子(csif),这种因子后来被命名为il-10,在这被发现的21年期间,很多研究深入剖析了这个细胞因子的生物学特*

2、il-10基因和蛋白

上海水磨工作室人类il-10基因位于1号染*体上,包括总共5.1kb的序列包含5个外显子,il-10基因的启动子中有很多的snp位点,一些*据表明这些基因多态*在体外会影响il-10的表达,il-10基因由178个氨基*组成蛋白质,分泌时会被切去18个氨基*的信号肽,人类和鼠类的il-10约有75%的氨基*序列是一致的,wlodawer和walter小组用x*线解决了il-10的晶体结构,有趣的是il-10的结构与ifnr的结构类似,人il-10是一个35kd的二聚体由两个单体通过非共价键形式结合,二聚体有两个v型的结构域,每个结构域包含六个螺旋结构,其中a-d属于一个单体,另外两个(e0和f0)属于另外一个单体。在单体内有两个二硫键(分别是c30-c126和c80-c132)来维持因子结构和生物学活*。除了各种不同的哺乳动物il-10相关分子外,还有四种病毒il-10类似物,由eb病毒,马疱疹病毒2型,口疮病毒和巨细胞病毒产生,除了cmv病毒的il-10,其它病毒与细胞分泌的的il-10氨基*序列结构相似,比如,eb病毒的il-10氨基*序列与人il-10序列有83%相同,除了一些微小的变异外主要的不一致集中在n末端,因此导致两者结构非常类似。病毒il-10的表达似乎是在病毒感染的细胞裂解期,病毒因子似乎也通过相同的il-10受体来作用,和人类il-10相比,多数病毒il-10的作用只有其效力的1/1000,但不幸的是,多数的抗人il-10抗体和elisa试剂不能区别两者,最近,认识到新的一些类似于il-10人分子结构,这些细胞因子被统称为il-10家族,包括il-10,il-19,il-20,il-22,il-24,和il-26。有趣的是,他们的序列并不与其生物学功能相关,具体请参见相关文献。3、il-10的细胞来源

上海水磨工作室目前已知并非只有特定的t细胞亚群才能合成il-10,几乎所有淋巴细胞均能合成il-10。体内最重要的来源主要是单核巨噬细胞和t辅助细胞,此外,树突状细胞,b细胞,细胞毒*t细胞,γδt细胞,nk细胞,肥大细胞以及中*粒细胞和嗜**细胞也能合成il-10,这些细胞分泌il-10主要决定于特定的刺激,受损组织类型和某种免疫反应时间点。

单核巨噬细胞在各种内源*和外源*介质的作用下激活后分泌il-10,如lps(通过激活tlr4,traf3,nf-κbp65/p50,和erk激酶)、儿茶**(通过激活蛋白激酶a和creb-1/atf-1)引起il-10基因转录。单核巨噬细胞在清除凋亡细胞过程中也会分泌il-10,这一过程依赖于cd36和p38丝裂原激活蛋白(map)激酶,除了转录水平,等最近认为il-10也被microrna在转录后期所调节。

t细胞分泌il-10主要在t细胞受体接受刺激并激活erk1和erk2map激酶,此外,il-10分泌与c-maf转录因子表达相关,体内抗原致敏的t细胞比纯真t细胞高表达il-10,尽管这种细胞仍然是单等位基因的表达。在抗原致敏的t细胞中,th2细胞最初被认为是最重要的il-10来源细胞,在这些细胞中,干扰素调节因子(irf)4可以促进il-10的表达,然而,目前了解到th1细胞至少和th2细胞分泌il-10的水平相似,在th1细胞中,il-12促进il-10的产生,这是通过增高*脂酰肌醇3激酶活*,导致两个事件发生,一为抑制持续激活的丝氨*/苏氨*激酶糖原合酶激酶-3β,另一是增加c-jun水平。用il-27刺激th1细胞会增加il-10分泌和轻度增加ifn-γ的表达,1997年,鉴别出1型调节t细胞(tr1)作为一类cd4+细胞的亚群产生高水平的il-10,低水平的il-2,不产生il-4。tr1细胞foxp3**,有以下特点:1、增殖能力弱,2、几乎是选择*合成il-10,3、能够通过细胞因子相关机制抑制抗原递呈细胞和抗原特异*效应t

细胞。其由纯真t细胞受到il-27作用,诱导芳香烃受体(ahr),ahr与c-maf结合后,协同激活il-10和il-21的启动子,导致细胞向tr1细胞转化,新细胞因子il-21上调c-maf表达增强il-10分泌,(tgf)-β/il-6也能够引起c-maf表达,tr1样细胞也能从th1细胞分化,但如何区分tr1样细胞还不是很清楚。il-10还能够被treg细胞分泌,treg细胞多数为cd25+由胸腺产生,但也能在外周血经过耐受刺激的作用产生,treg生成依赖于tgf-β、全反式维**,t细胞受体信号,以及共同γ链细胞因子受体,详细请参见主要文献。tgf-β诱导treg表达foxp3和il-10,然而全反式维**倾向于foxp3表达而抑制il-10。il-2,通过信号转导和激活转录因子stat5,加强il-10分泌,是一种重要的激活treg抑制活*的因子,在感染或炎症中,treg能够由血液中转移到炎症组织在那里抑制树突状细胞和产细胞因子抗原特异*t细胞迁移,然后treg细胞能自己移位至引流淋巴结抑制抗原特异*t细胞的激活和增殖。在小鼠,treg细胞的特异*标志是foxp3,然而在人类这个标志并非总与调节功能相关。最近,新发现的th17和th22细胞也能够产生il-10,有趣的是,il27减少rorγt表达并抑制th17细胞功能,然而在稳定的th17细胞il-27与il-23一起能够减少il-10的分泌而对il-17表达没有影响,因此,所有目前已知的th细胞群均能产生il-10,尽管在产量上稍有差别,il-10产生能被il-4和ifnr所抑制,此外,il-10自身会抑制自己产生,最近,还有人甚至推测,许多r6的+记忆*t细胞在识别交叉反应抗原后能够稳定的分泌il–10。

4.il-10受体

il-10多种活*由特异的细胞表面受体复合物来介导,这种il-10受体包含两个不同的链,il-10r1和il-10r2两条链均属于ii类细胞因子受体家族(crf2)。此家族分子特点为常表现为跨膜糖蛋白,其细胞外结构域特点是含有约210氨基*序列,包含两个iii型纤维连接素结构域,并有几个保守氨基*位点对于维系其二级结构有重要作用。相比之下,他们的细胞内结构域长度不同,并且没有什么特别相同的序列。1993年moore小组克隆了小鼠il-10r1,一年后,这个小组发表了人类il-10r1序列,从氨基*水平看,两者60%相同,73%类似。il-10r1是一个90-110kd糖基化蛋白,其基因位于11号染*体上,人il-10r1基因具有一定的多态*,最近,自从1993年就认识的一种叫crf2-4蛋白被认为是il-10r2,这条链的基因位于人21号染*体上。il-10和il-10r复合体的亲和力(50–250pm)明显高于与分离il-10r1(500–620pm)。il-10与其受体复合体的结合包括两个步骤(图2)。il-10首先与il-10r1结合,两者相互作用引起细胞因子结构改变从而使il-10/il-10r1复合体与il-10r2结合,il-10r2自身不能与il-10结合。人类il-10和il-10r1之间相互作用的分子学基础已经有详尽阐述,一个il-10表位在结构改变后可以显露出来与il-10r2结合。il-10r1主要在免疫细胞表达,通常其表达水平较低,每个细胞约表达100至800个分子,有趣的是,单核巨噬细胞表达最大量的il-10r。这种分子的表达是可以调节的,但目前还不清楚其调节因素是什么。lps刺激的单核细胞激活后il-10r1(2h)及il-10r2(18h)的mrna轻度升高,il-10r1在cd4+记忆*t细胞比纯真t细胞表达更高,在t、b、nk细胞受到刺激后,il-10r复合物两种蛋白表达均下降。在t细胞,这种情况依赖于t细胞激活的强度,一些非免疫细胞也有非常低的il-10r1表达,这些细胞激活后会上调il-10r1表达。总体来讲,il-10r1表达与il-10作用于免疫细胞的强度有相关关系。和il-10r1相反,il-10r2广泛并强表达于大多数细胞和组织上。组织细胞受到ifn-γ或tnf-α刺激后会增加il-10r2的mrna表达。因此,il-10r1是il-10受体复合物的特异*部分,il-10r2是il-10受体复合物的同步部分。事实上,后者的作用最近被*与新发现的细胞因子il–22,il–26,il-28和il–29信号传递有关。这解释了为什么il-10r2在各种细胞系中广泛表达而il-10r1不表达。我们最近*,对于il-22和il-10,这种il-10r2共同通路似乎没有竞争抑制作用和也不互相限制生物学作用。尽管事实上,没有那种细胞上会共同表达il-22r1和il-10r1,这种干扰缺乏可能是在r1链缺乏的细胞上很难形成有效的竞争抑制。

il-10–il-10r相互作用

上海水磨工作室细胞il-10r是一个非常复杂,包括crf2家族两个成员:il-10r1和il-10r2。il-10首先与il-10r1结合,两者相互作用引起细胞因子结构改变从而使il-10/il-10r1复合体与il-10r2结合。两种受体成分靠近导致受体相关的jak1(与il-10r1相关)和tyk2(与il-10r2相关)相互激活,然后il-10r1胞浆部分酪氨***化,stat3分子结合并被贾纳斯激酶**化。此外,stat1和某些细胞的stat5分子也被激活。同源或异源stat二聚体移入细胞核,结合到各种不同启动子相关的stat结合元件,引起相应基因的转录。

il-10主要应用janus激酶家族成员和stat转录因子来介导其生物学作用,其主要过程类似于ifn,事实上,il-10与受体结合激活两种janus激酶家族成员:jak1(与il-10r1相关)和tyk2(与il-10r2相关)。然后,il-10r1两个酪氨*(446和496位)被这些激酶**化,转录因子stat3通过其sh2结构域与这些部位结合,因此stat3被**化。此外,il-10作用于细胞上,stat1和某些细胞的stat5分子也被激活。这些转录因子形成同源或异源stat二聚体移入细胞核,结合到各种不同启动子相关的stat结合元件,引起相应基因的转录。与先前的研究相比,新出现的*据是,不是stat分子二聚体化引起sh2区酪氨***化,胞浆中stat分子已经表现为二聚体并会在janus激酶激活后进行分子结构转化。细胞信号抑制子3(socs3)是il-10诱导表达的基因之一。socs3属于结合janus激酶的一个蛋白家族,并抑制激酶活*,看起来il-10诱导socs3来结束il-10的作用。

除了上面提到的il-10r1细胞内两个酪氨*位点外,还有另一个il-10r1区域对于il-10抑制炎症介质产生有关,尤其是这个区域接近其c端并包含两个丝氨*,尽管经过很多深入的研究,il-10信号转导的很多方面仍然不清楚,如il-10可以激活**肌醇-3激酶或p70s6激酶。il-10r1的细胞内部分还包括一个区域,当去掉此区域,细胞对il-10的敏感*会增高至100倍,哪种介质对此介质起作用也不清楚。

5.il-10的生物学作用

il-10生物学作用惊人的具有多面*并在最近几年被深入的研究,不同细胞族的作用均得到阐明,包括胸腺细胞,t细胞,b细胞,nk细胞,单核细胞,巨噬细胞,肥大细胞,中*粒和嗜**细胞。根据最新的知识,看起来几乎所有单核巨噬细胞都是il-10抑制*作用的靶细胞,有趣的是,单核细胞的il-10r信号导致数百个基因转录活*改变:在我们最近的基因芯片分析中,我们发现有约1600个基因表达上调而同时约1300个基因表达下调。il-10影响单核巨噬细胞主要功能:释放免疫介质,抗原呈递。简单来说,它抑制单核巨噬细胞促进天然和特异*免疫的功能,同时增强这些细胞抑制,免疫耐受诱导和清道夫功能。事实上,il-10抑制单核巨噬细胞释放炎症介质,因此抑制lps和ifn-γ导致的tnf-α,il-1β,il-6,il-8,g-csf和gm-csf分泌。此外,它增强抗炎*因子释放,如il-1受体拮抗剂和溶解*tnf-α受体。因此,il-10急剧减少大多数天然免疫中重要细胞因子的作用,此外,il-10抑制单核巨噬细胞的抗原递呈作用。它能减少il-ifn-γ诱发的mhcii分子和共刺激分子(e.g.cd86)、粘附分子(e.g.cd54)的表达。此外,il-10抑制il-12的合成,因此,阻碍th1免疫反应。对apc直接抑制影响会被cd4+t抑制而加强。比如,il-10引起apc合成il-12抑制,导致产ifn-γ的t细胞数量减少,此外,il-10本身抑制th1细胞的ifn-γ产生,ifn-γ缺乏就会增强apc的失活,il-10也减少巨噬细胞分泌il-23,这种细胞因子对于th17细胞免疫是必须的。上文提到,il-10增强单核巨噬细胞的吞噬作用,它能增加各种受体表达,这些受体能够与调理素或非调理素结合的病原微生物相结合并摄取入胞,il-10刺激的单核细胞还能够增强igg-fc受体表达(cd64,cd32,cd16),cd14样的分子表达也会增加,这些分子在细胞摄取非调理素结合物质中有重要的作用。有趣的是,il-10同时还会抑制杀伤被摄取的微生物。这种增加吞噬病原的情况理论上会增加细胞被补体攻击的可能,然而看起来il-10减少这种危险:它会保护人单核巨噬细胞免受补体裂解作用。il-10能够抑制单核细胞化学趋化作用,尽管这种作用比较弱。它也能明显影响单核细胞进一步分化,因为

上海水磨工作室它增强这些细胞最终分化为巨噬细胞的可能,也能使细胞分化为抑制*apc,同时抑制髓系树突状细胞分化。il-10对浆系树突状细胞功能影响很小,比如,它只轻度抑制这些细胞i型干扰素的产生。

上海水磨工作室前文已经提到,il-10可以直接作用于t细胞,不依赖于其对apc细胞的抑制,il-10抑制cd4+t细胞的增殖和细胞因子合成,包括抑制th1细胞产生il-2和ifn-γ,以及抑制th2细胞产生il-4和il-5。有趣的是,il-10不能抑制th17细胞产生il-17。此外,il-10似乎对cd8+t细胞没有直接抑制作用。对于体外激活的cd4+t细胞,il-10引起这些细胞发展为调节表型,,在这种方式下,tr1细胞数量增加,分泌il-10通过细胞因子依赖机制抑制抗原特异*效应t细胞。尽管在体外tr1产生可通过以下途径被诱导,包括预先被il-10刺激的apc,没有apc情况下直接用il-10刺激cd4+t细胞,以及其它方法,但似乎il-10刺激的apc比直接刺激在tr1分化的作用中要更加重要。此外,il-27和补体受体cd46共同激活也能促进纯真t细胞向tr1分化。一般认为和tr1细胞相比,il-10对于体外的treg细胞表现的抑制作用并不十分重要,但2008年等人ito研究表明有两型treg细胞存在于人类的胸腺和外周血,根据其是否表达icos进行划分,icos+treg细胞分泌il-10抑制dc功能,产生tgf-β抑制t细胞功能,icos+-treg细胞只分泌tgf-β。此外,collison等最近推断treg与其它t细胞的接触是产生il-35和treg细胞激活的重要因素,尽管treg的抑制功能是依赖于il-35和il-10。然而,在体内肺脏和结肠中发现,treg细胞生产的il-10几乎不能影响免疫应答。

和单核细胞相似,在中*粒细胞il-10抑制炎症介质产生,因此,其抑制lps和吞噬细菌引起的tnf-α和il-1β产生,此外,il-10抑制各种趋化中*粒细胞化学因子释放,il-10也能够抑制环氧合酶-2和前列腺素e2合成。在嗜**粒细胞,il-10抑制lps引起的各种炎*介质如tnf-α,gm-csf以及cxcl8。此外,lps引起中*粒细胞和嗜**粒细胞的存活*也能被il-10拮抗。il-10和il-4共同抑制il-3和干细胞因子导致的肥大细胞分化。此外将il-10与肥大细胞孵育会抑制其自发和抗原引起的tnf-α,gm-csf,和no合成。il-10也能减少ige受体的表达,也能减少其信号分子如syk,fyn和akt。和这些观察结果一致,il-10的过表达会减少体内ige介导的过敏*反应。

需要指出的是,il-10也有对几种免疫细胞有重要的非抑制功能。它能够阻止b细胞凋亡,增强它们的分化,增殖,和mhcii类分子表达,并在免疫球蛋白种类转换中有促进作用。此外,il-10刺激nk细胞的细胞毒活*[86],增加nk细胞对il-2诱导的细胞因子分泌如:ifn-γ,gm-csf和tnf-α,它还能够增加il-2引起的cd56-bright亚型nk细胞的增殖。

尽管小鼠的il-10对人类细胞没有作用,但人类的细胞因子对小鼠有活*,eb病毒合成的il-10同源物bcrf1和人类的细胞因子有相类似的免疫生物学活*,然而,检测不到一系列il-10阳*作用,比如,在bcrf1刺激下小鼠b细胞mhcii类分子并没有增加,此外,病毒il-10需要比人il-10浓度高约1000倍才能发挥人il-10的大多作用比如抑制il-2的释放。这可能与病毒il-10和il-10r1的低亲和力有关,此外,似乎和人il-10相比,病毒il-10与不同的il-10r1变异体(snp相关的氨基*改变)亲和力也不同。

上海水磨工作室6.il-10免疫抑制作用的分子基础

尽管经过长时间此领域的研究,il-10对于apc(抑制细胞因子产生和抗原递呈)和t细胞(抑制细胞因子产生和增殖)的精确地免疫抑制分子机制仍然有争议。

然而一般公认在髓系来源细胞il-10受体激活的stat3是il-10抗炎作用所必须的步骤,这被stat3缺乏小鼠模型和几个体外实验所*。最有趣的是,还有来自于高ige综合征患者的*据,这些患者包含一个主要的stat3突变,因此表现为il-10抑制lps诱发的tnf-α释放功能丧失。是否stat3激活也是直接抑制t细胞的原因还有待*,尤其是因为th17炎症因子产生,如il-6和il-23,也是通过stat3激活来完成的。

上海水磨工作室stat激活引起的新蛋白合成似乎是il-10对于单核巨噬细胞抗炎症作用所必须的,尽管抗炎症

作用在中*粒细胞中可以依赖也可以不依赖新蛋白的合成,这些促使一些研究来鉴别il-10引起那些基因的表达。然而,这些研究中没有单个明确指标可以代表il-10抗炎症作用的重要介质,似乎一些il-10引起的基因表达引起作用特异的抑制效应,将在下文讨论。

单核细胞类细胞(包括单核细胞,巨噬细胞,树突状细胞)在通过tlr等识别病原后会产生几种炎*介质,遇到lps后引发信号传导,通过几种适合的分子,其中myd88是最常见的,这导致了转录因子nf-κb和一些map激酶(p38,erk,jnk)的激活。已知il-10是抑制tlr引起炎症介质释放,因此有一些对比报道是否il-10能够干扰tlr引起的信号传导(参见综述171)。il-10引起的基因表达socs3最初被认为是最理想的标志,因为其类似分子socs1缺乏(本身不清楚是否会被il-10诱导)会放大lps应答,以及通过myd88非依赖途径和抑制i型ifn产生导致死亡。然而,socs3缺乏的小鼠表现出il-10能够正常的抑制tnf-α产生,一些**化酶,可以使特异的map激酶失活(如dusp1/mkp1),能够被il-10调节,也被发现可以对lps信号有负*调节作用,然而,这些**化酶的基因缺乏模型来*其对il-10的抑制能力正式*依据缺乏。甚至不支持其对tnf-α调节。一些最近的论文认为il-10可能通过干扰myd88或泛素翻译从而降低myd88依赖的信号分子(irak-1,irak-4和traf6),il-10可以抑制tlr诱导的mir-155来调节tlr信号,这种microrna靶位是**酶ship1mrna,因此ship1水平升高从而影响tlr信号传导。

上海水磨工作室murray认为在小鼠巨噬细胞il-10的抗炎作用主要取决于tnf-α基因的转录激活水平,已有几个机制认为这种转录可能会抑制炎症因子,第一,il-10能诱导nf-κb的抑制*同源二聚体p50/p50进行核转位并与dna结合从而减少nf-κb依赖的基因表达。然而,cao等*同源二聚体p50/p50没有转录调节活*并能特异诱导il-10的表达。因此同源二聚体p50/p50的抑制作用可能是因为自分泌il-10的反馈环,从而通过其它机制降低细胞因子的表达。

上海水磨工作室通过基因表达谱,几种因素能抑制nf-κb活*(bcl-3,ikbns,abin3,etv3,和sbno2),然而,没有*据表明缺乏这些因素能够减轻il-10的抑制作用,目前只有bcl-3有一些作用,但有趣的是,bcl-3和ikbns可以介导同源二聚体p50/p50的募集,但只诊断一些特异细胞因子的表达,bcl-3调节tnf-α和il-23p19但对il-6表达无影响,ikbns仅仅影响il-6和il-12/il-23p40而不会影响tnf-α转录。另一方面,il-10诱导b-atf基因,其能抑制ap-1活*,但似乎对tnf-α和il-6表达均没有影响。

上海水磨工作室还有一些报告支持il-10抑制能力通过转录后原件实现,然而,这可能依赖于il-10作用的时间,很多细胞因子包括il-10本身,以及生长因子都包含au-richelements(ares),这种结构能与are结合蛋白结合从而调节mrna稳定和翻译。tlr激活的p38mapk途径能通过mk2介导的**化导致ttp活*丧失调节tnf-αmrna降解。一些文章提示il-10可通过干扰p38mapk信号和/或调节are-结合蛋白ttp或hur表达干扰这个信号。

前文讲过,il-10被认为与th1,th2和th17免疫抑制有关,一些il-10对t细胞激活的负*调节作用是因为其对apc的免疫抑制作用所诱导。il-10抑制的抗原递呈作用引起th1、th2和th17应答的下调,有趣的是,koppelman等*,用il-10刺激单核细胞,成熟的肽结合的mhcii类分子聚集在细胞内侧小囊泡中而不能到达细胞膜,steimle小组最近解释了这个现象,他们发现,在人单核细胞,il-10诱导膜相关ring-ch(march)1蛋白,其属于泛素连接酶家族,march1下调在感染细胞表面表达mhcii类分子,此外,他们发现,无论在il-10刺激的单核细胞还是转染march1细胞均出现分子泛素化的形式,最终,用sirna敲除march1可以消除上述发生在单核细胞mhcii类分子不在膜上表达的现象。

除了能诱导th1细胞分化的抗原递呈和细胞因子产生明显减少以外,有趣的是即使产生激活前t细胞过程也被il-10通过下调apc产生ifn-γ,il-12和il-18能力而抑制。除了对t细胞激活的间接影响还有报告提示其直接抑制cd4+t细胞,通过降低触发t细胞受体来实现,这被认为主要因为il-10对cd28共刺激信号有抑制作用,主要减少cd28络氨***化从而减少肌*

上海水磨工作室激酶3激酶p85,然而,我们的实验*il-10即使在cd28**的t细胞也能抑制t细胞受体诱导的ifn-γ产生,提示存在*于cd28信号。

7.il-10在免疫介导疾病的作用

有很多观察描述了il-10在各种疾病的发病机理有很重要的作用。并分为两个亚型:、il-10

上海水磨工作室表达过多疾病,il-10表达绝对或相对减少引起疾病,

在il-10表达过多的疾病,可以看到il-10引起的免疫抑制作用和一些肿瘤生长,红斑狼疮,ebv相关淋巴瘤,皮肤恶*肿瘤如黑*素瘤属于这类疾病,此外,升高的il-10在感染患者会导致疾病基站,比如,一种基因依赖il–10增加会导致皮肤利什曼的活动*病变。il–10在以下情况中有决定*作用,免疫麻痹形成,创伤后临时免疫缺陷的发生,重大手术,烧伤,休克,以及高风险能够致命的细菌/真菌感染。巨噬细胞来源的il-10也与年龄相关的免疫缺陷有一定关系。

上海水磨工作室在il-10相对或绝对缺乏的疾病,会存在持续的免疫激活。这会导致慢*炎*肠病(如克罗恩病),银屑病,类风湿关节炎,器官移植后疾病。

il-10的启动子被发现其snp发生在不同个体比较弥散,和其它细胞因子的启动子类似,有趣的是,在对lps反应时转录因子sp1可以与其中一种snp结合来增强il-10转录。然而,需要指出的是snp和il-10启动子之间的关系以及il-10分泌量取决于很多因素,比如细胞类型,刺激时间,刺激种类等。无论如何,发现了各种疾病和il-10以及il-10r1基因之间的特定关系。事实上,在红斑狼疮,并不仅仅有明显的基因和疾病关系,还有不同抗体类型和临床严重情况之间的关系,此外,在ebv感染各个阶段,可以发现某种特定的il-10启动子变异,此外,il-10高产量的基因明显与黑*素瘤发生减少相关,而且,免疫攻击移植物似乎受到各种细胞因子启动子区域多态*影响,心脏移植后,被认为其启动子为“tnf-αhigh/il-10low”受体会更有可能出现器官排斥。在肾脏移植最初6个月,其启动子为“tnf-αhigh/il-10high”会有更常见多排斥阶段,而“tnf-αlow/il-10low”基因型会有保护作用。这些略有出入的情况说明il-10启动子多态*在某些疾病发病中的作用还有待进一步调查。

8.il-10生物相关特*

上海水磨工作室假如细胞激活后才会释放细胞因子的时间顺序没有问题,那么il-10生物学影响就更容易理解了,il-10是炎*介质后产生较晚的细胞因子,因此,其特殊的生理意义在于局限和防止过度的免疫应答从而局限附带损害,同时,其增强免疫系统的清道夫功能在机体与抗原冲突之后是很重要的,它会在抗原持续存在时诱导外周免疫耐受。

其相关疾病可见表1。il-10缺乏小鼠喂养在不良环境中会出现致命的肠道炎症,这是因为针对小肠或小肠共生菌抗原过度免疫反应。需要指出的是只有cd4+t分泌il-10的小鼠也能观察到类似表现,这个炎症能够被无菌环境和应用il-10或treg细胞治疗。此外,巨噬细胞产生的il-10是treg细胞介导阻止cd4+cd45rb+t细胞相关肠炎的必要条件。事实上,il-10(?/?rag1(?/?小鼠,treg细胞不能保持foxp3表达和调节活*。随后,il-10r1-deficienttreg细胞也不能保持foxp3表达,提示髓系细胞il-10分泌对treg旁分泌作用来维系foxp3表达。也观察到il-10-deficienttregs轻度损害小肠免疫应答的控制,这指出il-10在小鼠保持消化道稳态对肠道菌群耐受中有重要的作用,在人类,il-10似乎有相同作用,因为il-10r表达缺陷的患者也会出现严重的ibd。第二个非常令人印象深刻的表现是全身内毒素血症。予以最少的lps剂量,缺乏il-10表达的小鼠表现为不能控制的tnf-α分泌和高病死率,随后研究细胞特异*il-10-和il-10r1-缺乏模型*这种保护*il-10主要由巨噬细胞和或中*粒细胞产生并在这些细胞形成自分泌环,此外,il-10的抗炎和免疫抑制作用在很多局部和系统炎症中以及一些感染中存在。比如,在小鼠langerhans细胞来源的il-10对于抑制半抗原特异*cd4和cd8t细胞以及良好抑制接触高敏反应起到必要作用,th1细胞的il-10可以阻止感染细胞内病原引起的

上海水磨工作室免疫病理改变,比如利什曼原虫,尤其是慢*皮肤利什曼病以及刚地弓形虫引起的全身感染,在李斯特菌病小鼠模型,tcr介导的与李斯特菌清除的巨噬细胞反应之后,il-10,γδt控制cd8+t细胞过度分泌tnf-α来保护动物免受肝脏损伤。此外b细胞分泌的il-10能够抑制实验*自身免疫*脑脊髓炎(eae)发病炎症,降低小鼠脾脏中的巨细胞病毒感染病毒特异*cd8+t细胞的反应。

另外,生物体的apc或其他细胞产生的il–10增加不能够同时控制各种感染和肿瘤的生长,比如,th1来源的il-10主要抑制th17细胞,阻止小鼠死亡,但对于大量流感病毒感染还是不可避免死亡发生,nk细胞产生il-10在内脏利什曼病中抑制保护*免疫。

这些il-10的知识促使我们考虑改变il-10的活*可能是一种潜在的治疗手段,可以用于慢*感染(降低il-10活*)或慢*炎症疾病(增加il-10活*),我们本希望要是抑制住il-10能够增强病原清除能力,然而,我们还会遇到更高水平的tnf-α,ifn-γ和il-17水平,更明显的炎症,严重免疫发病,抑制il-10作用可以通过抗il-10或抗il-10r1抗体实现,就像自身抗体对这些分子攻击一样,另外,事实il-10介导一些免疫抑制治疗如体外光除去法支持il-10作为免疫抑制剂*品。然而,在此之前,我们需要清楚认识到il-10对th17细胞、th22细胞、髓系树突状细胞、浆系树突状细胞的确切影响,以及il-10对tr1的细胞在体内的发展的确切作用,我们希望能够通过il–10治疗患者难道意味着可以在患者体内生成tr1的细胞么?

第2篇：用生物造句

生物拼音

【注音】：shengwu

生物解释

上海水磨工作室【意思】：自然界中由活质构成并具有生长、发育、繁殖等能力的物体。生物能通过新陈代谢作用跟周围环境进行物质交换。动物、植物、微生物都是生物。

生物造句

1、在所有地方，只有一个生物在移动。

2、上生物课时我们得解剖青蛙。

3、她的画中多是奇怪的生物。

4、但是说到爱情，我的理解是把我和这样或那样的生物绑在一起的欲望、情感和智慧的混合体。

上海水磨工作室5、我们喜欢把自己当作理智的生物。

上海水磨工作室6、试想如果我们的存在仅仅是作为物质，运动，时间，机会等的一种结果，那么我们还有什么资格认为人类比宇宙中的任何其他生物都更有价值？

上海水磨工作室7、我们是具有习惯的生物，我们的睡眠也不例外。

8、它的意思是如果我有一个生物细胞，或带膜的容器,其中一种组分可以通过这层膜。

9、这个生物也以同样的方式来报复他。

10、他们必须非常小心，保*不要吸入幼小的鱼类和其他小生物。

上海水磨工作室11、当你是一个绝对*的生物时，你的选择是有限的。

12、在其他很多情况下，比方说如果你考虑一个活着的生物系统，包括我们自己，你的朋友以及任何一个人，这些都远离平衡。

13、他说，如果这些处在食物链底层的微小的无脊椎动物死掉了，将最终危害那些大的海洋生物及整个水产业。

上海水磨工作室14、在这些生物中，基因本身并不决定它们的*别。

15、还没有人能肯定废气对大脑生物活动或行为的影响。

16、我们的房子周围的雨林有时带来了这样有趣的生物。

17、当此玻璃涂层与海水接触时，释放出的铜离子阻止海洋生物附着在涂层上。

18、在白鲸的白*海洋自然保护区，人们可以与这些奇妙的生物游泳甚至拥抱它们。

上海水磨工作室19、这些生物不是自然界的一部分。

20、她讲这个部分归结于简单的生物。

上海水磨工作室21、确定这种恐惧和害怕根源所在的方法是问问你自己在现实生活中谁或什么事物最接近于梦境中追赶你的“生物”或相应的环境情况。

上海水磨工作室22、这些有机物提供了造成老化原因的最初线索，说明其中有多少归因于基因和先天生物，又有多少是其它变量的产物。

23、他们是庄严而有尊严的生物,他们也非常重要，是关怀的对象，被那些创造他们的上帝关怀。

上海水磨工作室24、但是，如果我们像其他生物一样，都是从相同的进化过程中产生的，那么我不确定这个解释是否有恰当的解释能力和范围。

25、对那些无神论者关于濒死体验应该有些生物学的或生理学的基础的说法你如何回应，你在书中说这种体验是医学上无法解释的？

上海水磨工作室26、好，在生物学上没有什么是说得通的，除非从进化论的角度来看。

上海水磨工作室27、我比当初想象的要更喜欢生物课。

第3篇：醋的10种生活妙用

上海水磨工作室醋具有**，醋*含*离子，污垢主要成分是碳*钙和*氧化镁等，*离子能与碳*根、*氧根反应，分别生成二氧化碳和水。钙离子和镁离子变为可溶*钙盐和镁盐，从而使污垢消失。以下是为大家分享的醋的10种生活妙用，供大家参考借鉴，欢迎浏览!

1.疏通排水口

厨房的排水口又堵了？取一些醋和小苏打，往排水孔依此倒入半杯小苏打和一杯醋，接着奇迹出现了，排水口开始冒泡，排水口疏通了!最后用热水冲洗干净即可。

2.去除胶纸留下的痕迹

粘贴胶纸留下的痕迹是不是很让人讨厌，取一些白醋喷洒到残留区域，过一会儿，残留的胶液就会很容易被刮除。

3.垃圾桶除味

有时候，就算垃圾桶里什么都没有还是会弥留一股难闻的味道，要去除这股味道其实非常简单，拿一片面包浸满白醋，放到垃圾桶里一夜，什么难闻的气味都去无踪了。这一招可适用于除各种臭味。

4.自制全能清洁剂

往瓶子里倒入三分之一的醋和三分之二的水，加入几滴洗洁精摇匀，安全又高效的厨房清洁剂就制作好了。

5.驱逐虫子

诸如果蝇一类的小虫子经常光临厨房非常让人头疼，怎样驱逐并消灭小虫子呢？往碗里或杯里倒入一点苹果醋，用保鲜纸封口后捅几个小孔，果蝇的陷阱就布好了，小虫子们有去无回!

6.处理衣服褶子

上海水磨工作室没有熨斗也可以处理衣服上的褶子，最简单的方法就是往喷瓶里加入一份醋和三份水，喷洒到衣服上晾一会儿，晒干后褶子就会神奇的消失。

7.让猫不再挠烂家具

上海水磨工作室往你家猫咪最爱待的地方喷点醋，它会自动远离你心爱的家具，因为这是它们最厌恶的味道之一。

8.让花开得更好

往水里加一点苹果醋摇匀，将花*在混合液体里，花可以开得更久。

9.让眼镜更亮

上海水磨工作室取一块软布，蘸点醋，可以擦拭掉眼镜上所有灰尘。

10.解决锅烧焦问题

锅底如果沾了去不掉的污渍，往锅里加点醋加点水，放到炉子上烧开，5分钟后你就有口新的锅啦。